糖尿病眼病不仅仅来自于血管残存风险

    会议伊始，来自德国波恩大学的Adrian Steinmetz教授首先强调了糖尿病患者血管残存风险与糖尿病眼病的关系。
Steinmetz 教授指出在UKPDS38研究中，通过严格控制血压可显著减少糖尿病患者视网膜病变进展34%（P=0.003），减少视力减退47%（P =0.003）；而STENO-2研究表明，多因素综合干预的强化组（贝特的使用率不超过2%）能够显著降低大血管并发症，如累积死亡率和心血管死亡率等，但是对于微血管并发症的降低力度并不理想，多因素强化干预8年仍有34%的患者发生糖尿病视网膜病变，这提示血糖、血压和LDL-C之外尚有引起视网膜病变的其他残存风险。

    对此谜底的揭晓，更多的来自于对贝特类调脂药物——非诺贝特的作用特点的研究。作为一种PPARα激动剂，非诺贝特可以显著改善患者的血脂异常，包括降低TG、apoB、TC、LDL-C，增加HDL-C，改变LDL亚组分，减少LDL-III的比例等，除此以外，它还被证实能够进一步降低糖尿病患者的残存风险，控制糖尿病眼病进展，包括预防和减轻视网膜渗出、抑制视网膜新生血管等，此作用机制被认为是独立于贝特调脂作用以外的其它作用途径。在Panlgrahy D等人进行的一项最新研究中，我们得到了更多地解释。该实验中发现非诺贝特作为PPARα配体，能够抑制成纤维细胞生长因子2（FGF-2）诱导的PPARα野生型小鼠新生血管形成，但对PPARα敲除小鼠无作用，提示非诺贝特抑制血管生成的作用是通过激活PPARα而实现的，与调脂作用无关。

FIELD研究新结果，点燃眼病防治新希望

    2007年，第一个贝特调脂降低糖尿病并发症事件的临床试验——FIELD研究眼科结果在《柳叶刀》杂志上正式发表，为临床治疗糖尿病眼病带来了新的循证医学证据。来自澳大利亚悉尼大学的Paul Mitchell教授在此次会议上对此项研究结果做了全面介绍。

FIELD研究介绍

    FIELD研究是一项国际化标准随机对照临床试验，共入选3个国家63个中心的9795例2型糖尿病患者，平均随访5年，旨在评价长期给予非诺贝特降脂治疗是否能减少2型糖尿病患者的大血管和微血管并发症，有关这项研究的主要研究结果已经公布，视网膜病变是预先设定的第三终点，评价非诺贝特治疗是否可延缓2型糖尿病患者视网膜病变的进展，减少对激光治疗的需要。其结果显示非诺贝特200 mg/d显著降低所有患者因眼部并发症首次激光治疗需求率达31%（P=0.0002）（图1），任何黄斑病变首次激光治疗需求率下降31%（P=0.002），增殖性视网膜病变首次激光治疗需求率下降30%（P=0.015）。而对于累积激光治疗需求，非诺贝特作用更为显著：降低所有糖尿病眼病患者累积激光治疗需求率37%（P=0.0003），黄斑水肿患者36%（P=0.003），增殖性视网膜病变患者38%（P=0.009）（图2）。非诺贝特治疗获益出现在治疗开始后的8个月内，并随时间延长而增加（图3）。

FIELD眼科亚组研究介绍

    作为FIELD研究一部分的眼科亚组研究共入选1012例患者，以进一步评估非诺贝特对糖尿病视网膜病变进展的治疗效应。主要终点定义为所有患者在2年或更长的随访期后糖尿病视网膜病变早期治疗研究（ETDRS）分级至少增加2级，其次级分类为原发（在那些基线分级≤15的情况下视网膜病变进展2级）和继发（在那些基线分级≥20的情况下已有的视网膜病变进展2级）两种。研究结果显示：对于已存在视网膜病变的患者，非诺贝特可显著降低主要终点79%（P=0.004），显著降低首次激光治疗风险79%（P=0.004），减少任何黄斑水肿发生率64%（P=0.09），减少明显视网膜病变风险（复合终点：视网膜病变进展2级、黄斑水肿或激光治疗）34%（P=0.022）。FIELD眼科亚组研究更为明确地证实了非诺贝特能够有效降低糖尿病眼病患者的激光治疗率、减少黄斑水肿发生；尤其对于已存在糖尿病视网膜病变患者的效果更好，且非诺贝特这种获益在治疗早期便已显现，并且是在严格控制血糖和血压等危险因素之外的额外获益。

    综合FIELD研究及其亚组研究结果可见，非诺贝特使已有糖尿病视网膜病变患者的绝对风险降低率（ARR）幅度更大（有早期视网膜病变患者的首次激光治疗NNT=17，无视网膜病变患者的首次激光治疗NNT=90），因此非诺贝特被研究者推荐用于糖尿病眼病的治疗，而FIELD研究中报道的非诺贝特的其他效应也给予了考虑。

FIELD研究最新结果公布，心血管获益亦非同凡响

    在眼科结果令人欣喜之余，来自澳大利亚悉尼大学的Anthony Keech教授（FIELD研究的主要负责人之一）给我们带来了FIELD的另一项研究结果——非诺贝特调脂对心血管事件的效应。

    非诺贝特调脂治疗对糖尿病患者心血管事件影响的研究结果显示：非诺贝特较安慰剂减少总的心血管疾病（CVD）事件11%（P=0.035），非致死性心肌梗死（MI）24%（P=0.01）。入选的9795例患者中，符合ATP III标准的代谢综合征患者占84%，明显血脂异常者（低HDL-C+TG≥2.3 mmol/L）占21%，相对应的CVD事件绝对风险分别为14.5%和17.8%，而非诺贝特治疗后的ARR分别为1.4%和4.3%，其中明显血脂异常者的CVD事件减少26%（P=0.01），NNT为23，提示每治疗23例患者可避免1例以上的CVD事件。由此可见非诺贝特对明显血脂异常/代谢综合征患者获益更为明显，而存在明显血脂异常者CVD事件风险更高，因此非诺贝特用于此类患者可得到更高的费效比。

    此外，FIELD研究还显示非诺贝特可以显著降低总MI事件发生率20%（P =0.006），减少总CVD+无症状型MI事件11%（P =0.038），降低无症状型MI未来两年临床CVD事件风险77% （P =0.008）。研究证实无症状型MI与临床型MI的预测危险因素相似，但是其发生CVD事件的风险却远远高于临床型MI。而此研究中，无症状型MI占38%，可见无症状型MI虽在临床上难以发现但却是糖尿病患者较常见的一种类型，因此，非诺贝特用于糖尿病患者可在无形中带给患者更大获益。而FIELD其他结果还表明非诺贝特对微血管并发症也显示出良好效果，包括减少糖尿病肾病蛋白尿进展14%（P =0.0018），减少非外伤性截肢术38%（P =0.011）等。

小结

    最后，Anthony Keech教授总结道：非诺贝特应用于所有糖尿病患者可带来大血管和微血管的双重获益，而他汀治疗只对大血管并发症有效；即使是因针对LDL-C而行他汀治疗的患者，加用非诺贝特也可进一步减少糖尿病相关的残存风险和微血管并发症；FIELD研究中已部分地证实了贝特与他汀联合治疗的安全性，而正在进行的ACCORD研究将会提供更进一步两药联用的证据。