自1913年俄国科学家Nikolai N. Anichkov提出胆固醇能导致动脉粥样硬化病变至今，胆固醇，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与动脉粥样硬化的关系已毋庸置疑。而降胆固醇药物他汀历经14年循证探索，奠定了其抗动脉粥样硬化治疗的基石地位。医学探索的脚步从未停息，2008年的抗动脉粥样硬化治疗领域依然充满了探索。

    抗动脉粥样硬化新途径的探索

    大量研究证实，LDL-C水平“Lower is better”。如果使用胆固醇吸收抑制剂依折麦布使LDL-C降得更低能否更多获益？ENHANCE 研究对720例杂合子家族性高胆固醇血症患者，使用依折麦布10 mg＋辛伐他汀80 mg强化降脂治疗2年，结果LDL-C大幅降低但未能逆转斑块。ENHANCE研究与7年前的ASAP研究相比，其首席研究者、设计方案和入选人群相同，结果却相去甚远。ASAP研究中阿托伐他汀80 mg强化治疗显著逆转了动脉粥样硬化斑块。同期《新英格兰医学杂志》述评：降LDL-C的获益，不只依赖“How low you go”，还要依赖于“How you get there”。在新的治疗药物出现之前，他汀依然是抗动脉粥样硬化的基石。
 

    他汀类药物治疗新人群的探索

    心衰患者、主动脉瓣狭窄患者能否从他汀治疗中获益？GISSI-HF研究使用瑞舒伐他汀10 mg治疗4574例心衰患者，未能降低主要终点事件发生率。这是继2007年CORONA 研究（评估他汀用于心衰的疗效）失败后又一个阴性结果。这两项研究一致显示，他汀用于心衰患者，无法显著改善终点事件。SEAS研究是首项针对主动脉瓣狭窄患者的大规模随机研究，对1873例主动脉狭窄患者使用依折麦布(10 mg)+辛伐他汀(40 mg)治疗，虽然LDL-C水平显著降低61%，但未能显著降低心血管事件发生率。同期《新英格兰医学杂志》发表评论，认为依折麦布和辛伐他汀强化降脂无法改变主动脉瓣狭窄患者的病情进展，新的干预目标尚需探索。
 

    回归他汀抗动脉粥样硬化——2008再续新篇

    他汀用于冠心病二级预防再添新证

    TWINS研究通过IVUS和冠脉血管内镜双重手段评估他汀对冠脉斑块的影响。该研究入选27例心肌梗死或糖尿病患者，给予阿托伐他汀10～20mg治疗80周。治疗28周和80周时其LDL-C水平大幅降低，血管内镜下斑块分级降低显示斑块稳定性增高，同时IVUS检测的斑块体积显著缩小（图1）。TWINS研究再一次证实了阿托伐他汀早期、长期用于冠心病或糖尿病患者，对于稳定和逆转斑块是必需的，且最终降低心血管事件。
 

    图1. TWINS血管内镜评分和IVUS测定的斑块体积改变

    2008年，诸多TNT研究亚组分析相继出台，这些亚组分析进一步丰富了阿托伐他汀用于冠心病二级预防进行强化降脂的证据。阿托伐他汀80 mg强化治疗可使合并糖尿病、轻中度慢性肾脏疾病（CKD）的冠心病人群主要心血管事件风险降低35%（图2）。使合并CKD的冠心病人群主要心血管事件风险显著降32%。心脏负担亚组分析结果证实，阿托伐他汀积极降脂，可持续降低冠心病患者的心血管事件风险。基于TNT研究及其亚组分析结果，2008年ACC/AHA公布的《ST段抬高心肌梗死（STEMI）/非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）患者治疗质量评估建议》，进一步强调了他汀积极治疗的价值，将2006年指南中“出院时给予降脂治疗”改为“无论LDL-C水平高低，强调出院时应用他汀”；2008年ACC/ADA共识建议：已知的心血管疾病，包括稳定性冠心病为极高危患者，LDL-C <70 mg/dL。
 

    图2. TNT冠心病/CKD/糖尿病亚组分析结果

    他汀用于冠心病一级预防证据进一步积累

    两个重要的荟萃分析彰显了他汀对糖尿病和一级预防人群的治疗价值。他汀用于糖尿病患者荟萃分析纳入了14个他汀临床研究的18 686例糖尿病患者，平均随访3.4年。结果显示：LDL-C每降1 mmol/L，全因死亡减少9%（P=0.02），主要血管事件减少21%，心梗或冠脉死亡减少22%，卒中减少21%。他汀治疗5年可使1000例患者中的42例免于主要血管事件。由此，2008年ACC/ADA共识建议将糖尿病合并至少一个其他主要心血管危险因素纳为极高危患者，强调应使LDL-C 降至<70 mg/dL。另一个重要的荟萃分析荟萃了20项他汀一级预防研究，共纳入了65 261例患者。结果显示：他汀用于心血管疾病一级预防，能显著降低心梗死亡率和多种心血管事件风险。

    2008年他汀用于冠心病一级预防的研究——JUPITER研究备受关注。JUPITER研究结果显示，他汀可将LDL-C水平不高、但CRP水平升高人群（表1）的心血管事件和死亡风险显著降低44%。JUPITER研究再次彰显了他汀抗动脉粥样硬化的价值。就是否拓展他汀一级预防人群，《新英格兰医学杂志》同期述评，在扩展他汀一级预防治疗人群前，证据需要进一步考究。

    表1. JUPITER研究人群基线特征

 
    结束语

    2008抗动脉粥样硬化新途径和他汀更多治疗价值的探索虽然未果，但这些探索依然带给我们启示：从理论到实践，循证证据是“试金石”；回归他汀治疗价值的本质，他汀是抗动脉粥样硬化治疗的基石；在新的抗动脉粥样硬化手段出现之前，要充分使用他汀。