乙方：阿司匹林预防AF卒中的风险不大于获益
　　刘杰 刘文玲     北京大学人民医院
　　阿司匹林是非AF心血管疾病的基本预防药物
　　综合大部分阿司匹林在非心房颤动（AF）患者心血管疾病二级和一级预防的RCT和荟萃分析，可以得出如下结论：①阿司匹林二级预防显著降低各种心血管事件的风险，尤其是对心血管事件高危患者和心血管事件急性期（急性心肌梗死和急性缺血性卒中）的患者；②阿司匹林一级预防亦显著降低高危患者心血管事件风险，而在低危患者中的获益减小或不确定；③无论二级和一级预防，随着阿司匹林长期使用的剂量增加，出血风险亦会增加；④长期使用小剂量（每日75~150 mg）阿司匹林的临床获益不低于使用更大剂量。因此，阿司匹林在非AF患者心血管疾病的二级和一级预防中，临床净获益随着患者心血管风险的增加而增加，出血风险随着阿司匹林剂量的增加而增加。应用阿司匹林应该衡量其获益幅度和出血风险，长期使用每日75~150 mg是合理的剂量选择。
　　阿司匹林无益于AF卒中预防的证据并不充分
　　“真实世界”的证据并不表明阿司匹林无益  2011年，来自“真实世界”的非瓣膜病AF注册研究显示，维生素K拮抗剂（VKA）与阿司匹林均降低血栓栓塞风险；在血栓栓塞高危患者中，与VKA相比，阿司匹林血栓栓塞风险增加81%（RR 1.81，95% CI: 1.73~1.90）；VKA和阿司匹林均增加出血风险，但在衡量缺血性卒中与颅内出血的净获益时，VKA对CHADS2评分≥0和CHA2DS2 -VASc评分≥1的患者可产生中性和阳性净获益，而阿司匹林对卒中/血栓栓塞风险不产生净获益。这一结果似乎否定了阿司匹林在非瓣膜病AF患者中卒中预防方面的地位。2010年ESC非瓣膜病AF抗凝治疗指南建议也明显缩小了阿司匹林的使用范围，仅用于CHA2DS2 -VASc评分为0~1分的低-中危患者（仅占患者总数的16%）。
　　对该项研究结果，我们从以下3个方面加以解读：①研究对象基线特征有显著差异，单用阿司匹林的患者年龄相对较大；单用阿司匹林或阿司匹林与VKA联用的患者血栓栓塞患病率、CHADS2和CHA2DS2 -VASc评分以及HAS-BLED出血风险评分均显著高于对比组；单用VKA的患者具有较少的血管疾病，单用VKA或VKA联用阿司匹林的患者更多为男性，既往出血比例较低；因此，在1997~2008年现实医疗实践注册的这些患者中，单用阿司匹林的患者具有更高的血栓栓塞风险和更高的出血风险，势必产生较高的出血并发症，因而可能抵消其临床获益，最终显示出不产生临床净获益的结果。②该注册研究中随访12年（最长随访时间）的出血风险经Cox回归分析显示，尽管单用阿司匹林与不治疗相比出血风险增加，但单用VKA与不治疗或单用阿司匹林相比，均增加出血事件风险；因此阿司匹林在出血风险较高的人群中长期应用的出血并发症低于VKA在出血风险较低的人群中长期应用的出血并发症。③这一丹麦注册研究对使用VKA的抗凝强度和阿司匹林的剂量均未做交待，而抗凝强度和阿司匹林剂量与出血并发症密切相关。
　　综上所述，丹麦注册研究存在研究对象基线特征差异明显与相关数据缺失等不足，因此不能有效评估VKA和阿司匹林的临床净获益；且该研究是对“真实世界”非瓣膜病AF抗栓治疗的回顾性研究，反映了既往真实的医疗实践，其倾向于在年龄较大和出血风险更高（往往也有更高的栓塞风险）的人群中使用阿司匹林的人群背景与指南建议有很大差距。因此，这种“不良”的医疗实践只能反映以往的医疗状况，并不能以此推断理想的阿司匹林治疗方案可能取得的临床净获益。
　　RCT证据尚需加强  2007年，Hart等对7项非瓣膜病AF（NVAF）抗栓RCT行荟萃分析显示阿司匹林（每日50~1300 mg）降低卒中相对危险19%（95% CI: -1%~35%），其中，在一级预防和二级预防试验中，每年绝对危险分别降低0.8%（NNT=125）和2.5%（NNT=40）。对数据完整的4项RCT进一步荟萃分析显示，阿司匹林降低非致死性卒中相对危险13%（95% CI: -18%~36%），降低非致残性卒中相对危险29%（95% CI: -6%~53%），降低缺血性卒中相对危险21%（95% CI: -1%~38%）。上述组间比较均未见统计学显著性差异。阿司匹林所致的颅内出血风险仅为调整剂量华法林的1/2。
　　在特定人群中，日本非瓣膜病AF卒中试验（2006年）随机入组了“孤立性”AF患者（平均年龄65.5岁），阿司匹林组（每日150~200 mg）的主要结局（3.1%）差于对照组（2.4%），并导致大出血风险不显著的增加（1.6% vs. 0.4%）。WASPO 入组80岁以上患者中，阿司匹林（300 mg/d）与华法林（INR 2.0~3.0）相比，随访1年后的不良事件（包括严重的出血）显著增多（33% vs. 6%，P=0.002）。BAFTA研究同样入组年龄大于75岁的老年非瓣膜病AF患者，对致死性和致残性卒中（缺血性或出血性）或有临床意义的动脉栓塞的年化风险，华法林组（INR 2.0~3.0；1.8%）优于阿司匹林组（每日75 mg；3.8%）（HR 0.48；95%CI: 0.28~0.80，P=0.003）；而大出血发生率无显著差异（1.9% vs. 2.2%）。 上述特定人群产生的证据似乎不足以成为阿司匹林无益的普遍证据。
　　证据的适用条件需要重新审视  对以往非瓣膜病AF抗栓治疗的主要临床试验进行荟萃分析显示，阿司匹林降低所有卒中（无论缺血性和出血性）的相对风险19%：降低缺血性卒中相对风险21%，而颅内出血风险仅为调整剂量华法林的1/2。这些结果提示阿司匹林预防非瓣膜病AF卒中的获益大于风险，具有临床净获益（丹麦注册研究存在明显的选择偏倚，并缺乏剂量控制数据）。同时，需要注意如下问题：①以往随机试验使用阿司匹林的剂量从每日50~1300 mg不等，剂量较大的试验往往有更高的出血风险，因此每日75~100 mg剂量可能是更合理的方案；②VKA预防非瓣膜病AF卒中的作用强于阿司匹林，而阿司匹林适用于血栓栓塞风险低-中度危险（CHA2DS2-VASc评分0~1）患者，同时需要评估其出血风险；③阿司匹林与安慰剂相比降低卒中风险的幅度与阿司匹林用于血管性疾病时相当，提示阿司匹林降低卒中风险的效果可能源于其对血管疾病的影响，因此，血管闭塞事件风险高的非瓣膜病AF卒中低-中危患者更适合使用阿司匹林；④鉴于一些患者不能监测PT-INR，以及阿司匹林的相对安全性和极低的费用，可以预见，在之后一段时间内，阿司匹林仍然是预防非瓣膜病AF卒中的重要药物。