当前位置:循环首页>正文

血脂速递丨药物联合治疗:降低LDL-C和心血管疾病风险的优选策略

作者:  田乃亮   日期:2019/5/30 10:29:06

国际循环网版权所有,谢绝任何形式转载,侵犯版权者必予法律追究。

降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是预防心血管疾病(CVD)的核心策略。当前,他汀是降低LDL-C的主要药物,对于高危CVD风险人群而言,高强度他汀治疗可改善患者CVD预后。

  编者按:降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是预防心血管疾病(CVD)的核心策略。当前,他汀是降低LDL-C的主要药物,对于高危CVD风险人群而言,高强度他汀治疗可改善患者CVD预后。然而,在实际临床治疗中,部分患者会出现他汀不耐受、对他汀应答不佳及依从性较差等问题。对于这部分患者,应考虑以他汀为基础的联合治疗,特别是近年来上市的前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂与他汀联合可显著降低患者LDL-C水平,改善CVD预后。
 
  他汀单药治疗仍不能有效满足临床LDL-C治疗达标需要
 
  他汀是当前临床上应用最广泛的降低LDL-C的药物,是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)预防和治疗的基石。欧洲心脏学会(ESC)/欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)2016版联合指南强调指出LDL-C下降幅度越大,CV风险下降越显著,他汀是目前最有效降低LDL-C水平的药物[1]。他汀疗效与其种类及应用剂量密切相关。
 
  当前国外指南推荐临床上起始就使用高强度(相当于最大允许使用剂量)他汀,但在中国人群中,最大允许使用剂量他汀的获益递增及安全性尚未能确定[2]。DYSIS-CHINA研究显示,增大他汀剂量并未使LDL-C达标率增加[3]。同时,不断提高他汀治疗剂量可能会增加患者他汀不耐受及他汀相关不良事件如肌痛等发生风险。HPS2-THRIVE研究表明,即使使用中等强度他汀治疗时,中国患者肝脏不良反应发生率明显高于欧洲患者,肝酶升高率(>正常值上限3倍)超过欧洲患者10倍,而肌病风险也高于欧洲人群10倍[4]。
 
  另外,临床上有很多高危CVD风险人群或极高LDL-C水平人群仅仅通过他汀治疗也难以实现LDL-C治疗达标。EURIKA研究结果显示,欧洲12个国家也仅有41.2%的患者可通过降脂治理获得LDL-C达标[5]。究其原因,患者对他汀治疗应答的个体差异、耐受性与治疗依从性是影响其治疗达标重要因素。
 
  药物联合治疗可安全有效促进LDL-C治疗达标
 
  目前对于不能获得LDL-C治疗达标主要推荐两种策略。其一,不断提高他汀治疗剂量直到患者最大耐受剂量;其二,在他汀单药治疗治疗无法达标情况下,应用他汀联合其他药物治疗。
 
  对于第一种不断加大他汀剂量策略而言,由于存在他汀治疗应答的个体差异,即使在强化他汀治疗情况下,仍然有超过40%患者无法达到LDL<70 mg/dl(1.8 mmol/L)的目标[6]。此外,由于他汀疗效6%效应存在,即使剂量加倍,LDL-C的进一步降低幅度也极其有限。
 
  因此,我国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)建议“临床上起始应用中等强度他汀,根据个体调脂疗效和耐受情况,适当调整剂量,若胆固醇水平不达标,与其他调脂药物联合应用,可获得安全有效的调脂效果(Ⅰ类推荐,B级证据)”[7]。目前可与他汀进行联合治疗常见药物包括胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂、贝特类药物及近些年涌现的PCSK9抑制剂(图1)。IMPROVE-IT研究结果显示,与单独使用他汀比较,他汀联合依折麦布可显著降低LDL-C水平,降幅可达24%(P<0.001),同时可显著降低患者心肌梗死和缺血性卒中风险[8]。EZ-PATH研究结果显示,他汀联合依折麦布可显著降低LDL-C水平,使LDL-C<70 mg/dl(1.8 mmol/L)的患者数量显著增加。他汀联合胆汁酸螯合剂,可显著降低LDL-C,降幅可达17.5%(P<0.001)[9]。ACCORD研究显示,非诺贝特来联合他汀治疗可降低高胆固醇血症患者的血清TG,提高HDL-C水平,降低C反应蛋白水平,可显著降低2型糖尿病患者的非致命性心肌梗死、卒中或心血管死亡率[10]。
 
图1. 管理LDL-C的药物联合治疗手段
 
  新突破:PCSK9抑制剂是降低LDL-C及CVD风险利器
 
  PCSK9抑制剂是近年来继他汀类药物之后最重要的降脂药物研发新突破。PCSK9能够与低密度脂蛋白受体(LDLR)结合,降低肝脏从血液中清除LDL-C的能力。以依洛尤单抗(evolocumab)为代表的PCSK9抑制剂,通过抑制PCSK9与LDLR的结合,提高肝脏清除LDL-C的能力,降低血液中LDC-C的水平。关于PCSK9抑制剂临床疗效的荟萃分析显示高胆固醇血症患者应用PCSK9抑制剂可显著降低LDL-C水平达50%,同时降低心肌梗死发生率[11]。
 
  目前以依洛尤单抗为代表的PCSK9抑制剂已在我国上市。目前其获批的适应证如下。
 
  1. 心血管事件的预防:在已有动脉粥样硬化性心血管疾病的成人患者中,降低心肌梗死、卒中以及冠脉血运重建的风险。通过与最大耐受剂量的他汀类药物联合用药,伴随或不伴随其他降脂疗法,或者在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中,单独用药或与其他降脂疗法联合用药。
 
  2. 用于成人或12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)[12]。
 
  GAUSS-3研究显示,相比依折麦布,应用依洛尤单抗治疗他汀不耐受的患者24周,其LDL-C水平降低更加显著(52.8% vs. 16.7%;P<0.001)[13]。
 
  首个PCSK9抑制剂临床终点研究FOURIER结果显示,应用依洛尤单抗能够显著降低高风险患者发生心血管复合终点事件风险(包括心血管事件死亡率、心肌梗死、卒中、不稳定心绞痛和冠状动脉血运重建再入院率)(P<0.001)。(图2)[14]。
 
图2. FOURIER试验中PCSK9抑制剂显著降低患者心血管事件风险
 
  基于此,2016版ESC/EAS血脂管理指南特别推荐PCSK9抑制剂可用于治疗他汀不耐受、杂合子HeFH、CVD高危患者、不能耐受他汀类药物的患者,以降低LDL-C水平至目标范围并长期维持其达标[1]。
 
  总 结
 
  降低LDL-C是防治CVD的关键。他汀是当前降低LDL-C水平的主要药物,其种类多样,可用剂量范围广泛。但他汀不耐受、应答不佳及依从性较差的患者应考虑药物联合治疗。其他药物联合他汀治疗,不仅可协同降低LDL-C水平,还显著提高治疗的安全性和耐受性。PCSK9抑制剂依洛尤单抗即是其中的佼佼者,可用于他汀不耐受、纯合子家族性高胆固醇血症和CVD高危患者的ASCVD的二级预防,有效降低LDL-C水平并长期达标,显著降低心血管事件发生率。由此可见,PCSK9抑制剂依洛尤单抗与他汀联合治疗将成为降低LDL-C和心血管疾病风险的优选策略之一。
 
  参考文献
  1. A.L. Catapano, I. Graham, G. De Backer, et al. Eur Heart J. 37(2016) 2999–3058 2016.
  2. Dai W, Huang XS, Zhao SP. Int J Cardiol,2016, 204: 57-58.
  3. Zhao SP, Wang Y, Mu Y, et al. Atherosclerosis, 2014,235: 463-469.
  4. HPS2-THRIVE Collaborative Group. Eur Heart J, 2013, 34: 1279-1291.
  5. J.R. Banegas, E. López-García, J. Dallongeville, et al. Eur Heart J. 32 (2011) 2143–2152.
  6. S.M. Boekholdt, G.K. Hovingh, S. Mora, et al. Am Coll Cardiol. 64 (2014) 485–494.
  7. 中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)[J].中国循环杂志,2016,31(10):937-950.
  8. C.P. Cannon, M.A. Blazing, R.P. Giugliano, et al. N Engl J Med. 372 (2015) 2387–2397.
  9. H.E. Bays, M. Davidson, M.R. Jones, et al. Am J Cardiol. 97 (2006) 1198–1205.
  10. ACCORD Study Group, H.N. Ginsberg, M.B. Elam, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus, N Engl J Med. 362 (2010) 1563–1574.
  11. E.P. Navarese, M. Kolodziejczak, V. Schulze, P.A, et al. Ann Intern Med. 163 (2015) 40–51.
  12. 依洛尤单抗注射液说明书
  13. S.E. Nissen, E. Stroes, R.E. Dent-Acosta, et al. J Am Med. Assoc. 315 (2016) 1580–1590.
  14. M.S. Sabatine, R.P. Giugliano, A.C. Keech, et al. N Engl J Med. 376 (2017) 1713–1722.
 
  专家简介
 
 
  田乃亮,南京医科大学附属南京医院、南京市第一医院暨南京市心血管病医院 心内科主任医师, 科室行政副主任, 冠心病监护(CCU)病房主任,南京医科大学副教授,硕士研究生导师, 医学博士,卫生部冠脉介入培训导师,江苏省医疗鉴定专家,中国医疗保健国际交流促进会心脏重症分会江苏省工作委员会常务委员、中国医疗保健国际交流促进会胸痛分会第一届委员会委员、中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会委员。在冠心病的基础和临床研究方面有一定的造诣,擅长心血管内科疑难危重病的诊断与治疗,专科方向:冠心病介入治疗。尤擅长急性心肌梗死急诊冠状动脉介入术、左主干及分叉病变、慢性闭塞病变(CTO病变)、钙化旋磨等复杂冠状动脉病变的介入治疗, 肥厚型梗阻性心肌病化学消蚀等介入治疗,擅长血管内超声(IVUS),冠状动脉血流储备分数(FFR)、光学相干断层成像( OCT)等冠状动脉影像学检查。已在核心期刊以上杂志发表论文30多篇。
 

版面编辑:张冉  责任编辑:朱婧



LDL-C

分享到: 更多


设为首页 | 加入收藏 | 关于我们 | 联系方式 | 招贤纳士
声明:国际循环网( www.icirculation.com)对刊载的所有文章、视频、幻灯、音频等资源拥有全部版权。未经本站许可,不得转载。
京ICP备15014970号-5  互联网药品信息服务资格证书编号(京)-非经营性-2017-0063  京公网安备 11010502033353号  增值电信业务经营许可证:京ICP证150541号
国际循环 版权所有   © 2004-2024 www.icirculation.com All Rights Reserved
公司名称:北京美赞广告有限公司 公司地址:北京市朝阳区朝阳门北大街乙12号天辰大厦1座1409 电话:010-51295530