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王箴教授重磅解读:原研IPE(唯思沛?)用于中国重度HTG人群安全有效!

作者:国际循环网   日期:2023/7/26 14:16:17

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编者按:动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)成为全球死亡的首要原因,血脂异常是最重要的危险因素之一。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)达标之后仍存在较高的心血管剩余风险,高甘油三酯血症(HTG)与动脉粥样硬化密切相关,是心血管剩余风险的主要危险因素之一。HTG是致动脉粥样硬化的富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)颗粒增多的标志,提示动脉粥样硬化风险显著增加,与心肌梗死、缺血性心脏病、缺血性脑卒中、全因死亡密切相关,且这种相关性独立于LDL-C水平。中国人群中HTG患病率尤其更高,且呈上升趋势。新近发表的《高甘油三酯血症临床管理多学科专家共识》指出,轻中度HTG的首要风险是ASCVD,重度HTG除需关注ASCVD风险外,更需关注急性胰腺炎风险[1]。

 

近日,Lipids in Health and Disease杂志发表了原研二十碳五烯酸乙酯(IPE)首个在中国人群中进行的大样本多中心Ⅲ期临床试验结果,该研究旨在评估IPE在中国重度HTG人群的安全性和有效性,研究结果与国外重度HTG人群中的MARINE研究一致[2]。《国际循环》特邀该研究的第一作者、复旦大学附属中山医院王箴教授,对研究设计、重要结果及临床意义进行解读,并围绕未来血脂靶点发展方向等话题展开深入探讨。

 

https://lipidworld.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12944-023-01838-8

 

 

1、研究设计:3大亮点

 

1、本研究试验组采用的药物是IPE(唯思沛®)

IPE为乙酯化的二十碳五烯酸(EPA),是一种高纯度ω-3脂肪酸(EPA含量>96%)。与很多已上市的混合型ω-3脂肪酸药物不同,IPE只含EPA、不含二十二碳六烯酸(DHA),其在吸收过程中被去酯化为活性代谢物EPA而发挥作用。

 

2、研究设计与MARINE研究基本一致

这项研究同样入选重度HTG患者,符合条件的受试者是18岁以上、TG水平在5.6 mmol/L~22.6 mmol/L之间的人群,研究过程中根据病情可同时服用他汀类药物和依折麦布。研究目的是评估IPE用于中国重度HTG患者的疗效与安全性。

 

3、研究设计了2个剂量组

将符合纳入标准的患者分为3组,监测一周后随机分配至4 g/d IPE组、2 g/d IPE组和安慰剂组。既往日本EPA脂质干预研究(JELIS)显示在他汀类药物基础上联合高纯度EPA可显著降低ASCVD风险,研究中的EPA用量为1.8 g/d[3]。考虑到同样为亚洲人群,本研究设计了2 g/d与4 g/d两个剂量组(图1)[2],以便观察研究结果。

图1. 研究设计[2]

2、主要结果:IPE可显著降低TG

 

中国人群中开展的这项III期研究结果与在国外人群中进行的研究结果基本一致。本研究结果显示IPE(4 g/d剂量组)使组内TG水平较基线平均降低28.4%,且不升高LDL-C水平(表1)[2]。MARINE研究表明,与安慰剂相比,4 g/d IPE使组内TG浓度降低了26.6%,且不升高LDL-C水平[4]。本研究与MARINE研究入选的均为重度HTG人群,基线TG水平类似,TG降幅一致,耐受性良好,无严重不良事件发生。

表1. 主要终点:TG水平自基线至12周的变化(改良意向治疗人群)[2]

 

3、重要发现:IPE亦可显著降低非HDL-C、VLDL和VLDL-TG等血脂指标

 

LDL-C、非高密度脂蛋白胆固醇(非HDL-C)、极低密度脂蛋白(VLDL)和VLDL-TG均是具有重要临床意义的血脂指标。LDL-C是首要降脂靶点,目前相关研究充分、药物云集。非HDL-C是近年来被广泛关注的降脂靶点,在LDL-C达标时,非HDL-C升高主要为TRL及其残粒中胆固醇升高所致。本研究纳入非HDL-C、VLDL和VLDL-TG指标作为次要终点,旨在全面评估IPE对TG之外其他靶点的作用。

 

研究发现IPE除降低TG水平外,还降低了其他TG相关血脂靶点水平(图2)[2]。TRL可以直接参与动脉粥样硬化的形成,其颗粒增多提示动脉粥样硬化风险显著增加。IPE可以广泛地降低TG水平和TG相关血脂靶点,提示了IPE降低ASCVD风险的可能作用机制

图2. 改良意向治疗组中,从研究开始到研究结束时的脂质中位数水平变化[2]

注:***:P<0.001;NS:两组之间的差异无统计学意义

 

4、临床意义:IPE用于降低ASCVD风险,更加贴合指南推荐

 

对数项获得阳性结果的ω-3脂肪酸药物研究进行分析后可以发现,用药后高EPA水平是获益的关键,而高纯度IPE制剂可以使EPA水平显著增高。目前临床上可选用贝特类药物、处方级ω-3脂肪酸和烟酸类药物等来治疗HTG,但除REDUCE-IT研究外,目前尚缺乏降TG药物改善心血管预后的直接研究证据。

 

最新发布的《高甘油三酯血症临床管理多学科专家共识》强调,针对TG≥1.7 mmol/L需要降低ASCVD风险的HTG,应考虑在LDL-C治疗基础上加用IPE(图3)[1]。IPE的获益与EPA的抗氧化、抗炎、稳定细胞膜、改善内皮损伤、抗血小板聚集等多效性有关。

图3. HTG的临床处理流程图[1]

 

5、未来探索:HTG管理领域前景广阔

 

基于我国庞大的HTG人群,HTG是有潜力且非常重要的研究方向。刚刚发布的《高甘油三酯血症临床管理多学科专家共识》也体现了学界对TG的重视。共识汇集了国内外数据,对于LDL-C达标后TG仍然增高的HTG和重度HTG患者,推荐使用IPE以降低ASCVD风险。

 

TG参与动脉粥样硬化的机制复杂,涉及的脂蛋白颗粒较多,还需要在基础研究方面进一步探索。数据显示,REDUCE-IT研究中的主要不良心血管事件(MACE)降低25%,但是TG下降幅度不能完全解释心血管的获益[5],因此可能还存在其他机制,例如抗炎、抗栓、改善内皮功能等作用机制。如何将整个证据链串联、阐明其机制,也是未来研究需要重点思考和探索的方向。

 

HTG是临床常见的血脂异常,轻中度升高的首要风险是ASCVD,重度升高还与急性胰腺炎、超重/肥胖、胰岛素抵抗/2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和慢性肾脏病(CKD)等有关。期待广大心血管同仁共同关注HTG人群,合理使用指南,进一步降低患者的心血管剩余风险,改善患者长期预后。

参考文献:

[1] 高甘油三酯血症临床管理多学科专家共识工作组. 高甘油三酯血症临床管理多学科专家共识. 中国循环杂志.2023;38(6):621-633. DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2023.06.003.

[2] Wang Z, Zhang X, Qu Y, et al. Icosapent ethyl therapy for very high triglyceride levels: a 12-week, multi-center, placebo-controlled, randomized, double-blinded, phase III clinical trial in China. Lipids Health Dis. 2023 Jun 10;22(1):71. DOI: 10.1186/s12944-023-01838-8.

[3] Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet, 2007, 369(9567):1090-1098. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)60527-3.

[4] Bays HE, Ballantyne CM, Kastelein JJ, et al. Eicosapentaenoic acid ethyl ester (AMR101) therapy in patients with very high triglyceride levels (from the Multi-center, plAcebo-controlled, Randomized, double-blINd, 12-week study with an open-label Extension [MARINE] trial). Am J Cardiol. 2011;108:682–90. DOI: 10.1016/j.amjcard.2011.04.015.

[5] Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med, 2019, 380(1):11-22. DOI: 10.1056/NEJMoa1812792.

 

专家简介

王箴教授

复旦大学附属中山医院

心内科 副主任医师

2002年毕业于复旦大学医学院,获硕士学位。2009年获得德国DUISBURG-ESSEN大学医学博士学位。

临床研究方向为血脂异常、冠心病、高血压和心力衰竭等心脏疾病的药物治疗。以第一作者在国内外SCI期刊和核心期刊发表论文数篇,并参与多本专业论著、译本和教材的编写,同时也参与了多本科普读物的编写。

版面编辑:张冉  责任编辑:任琳琳


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