编者按：近年来，全世界范围内肥胖患病率持续增加，预示着全球已经进入肥胖大流行时代；肥胖与多种心血管疾病风险因素紧密相关，可加速心血管疾病的进展，增加心血管疾病死亡风险。近日，ACC 2023 进行了“2023 Anti-obesity Medications：Practical Approaches to Improved Weight Health”专题探讨。对此，本刊特邀北京大学第一医院李建平教授和美国加州大学圣地亚哥分校Pam R.Taub教授结合最新研究进展和自身临床实践经验就肥胖和心血管疾病的相关前沿领域进展进行深入探讨。
《国际循环》:肥胖是由多因素导致的代谢性疾病，肥胖和心血管疾病的发生发展密切相关，ACC 2023大会上也有相关专场对这一话题进行了探讨，从两位教授的角度上看，肥胖和心血管领域有哪些值得关注的热点？
李建平教授观点：肥胖和心血管疾病密切相关，亟需有效的体重管理方式。
李建平教授：2023版《世界肥胖地图》数据显示：在全球年龄＞5岁的人群中，超重/肥胖率将从2020年的38％迅速增加到2035年的51％；到2035年，中国成年人肥胖率将达到18%。此外，我国儿童青少年肥胖问题亟需关注，应早期进行干预和控制。
肥胖和多种心血管代谢疾病均密切相关；2019年GBD数据显示在心血管代谢疾病中，2019年疾病死亡人数最高的为肥胖患者（500万），大于高脂血症（430万）、2型糖尿病（140万）、高血压（110万）以及非酒精性脂肪肝（168 969人）的死亡人数。最为重要的是肥胖和多种心血管疾病（尤其是ASCVD和HFpEF）的发生发展密切相关，增加心血管疾病的致死率和致残率。所以，肥胖在心血管疾病中的管理十分重要。
ACC大会也有与“心血管疾病&肥胖”相关的主题—— “2023 Anti-obesity Medications：Practical Approaches to Improved Weight Health”（2023体重管理药物：改善体重达到健康的实用方法）专题会议。李教授认为健康的生活方式是管理和控制肥胖的一种方法，但实际上单纯依赖改善生活方式，例如控制饮食和增加运动对于亟需体重管理的肥胖/超重患者来说非常难以维持，因此，对于生活方式改善效果不佳的部分患者，在改善生活方式的同时还要进行药物治疗，以实现长期有效的体重管理以及达到心血管风险的改善。
Pam R.Taub教授观点：改善肥胖/超重体重，获得心血管代谢获益。
Pam R.Taub教授：在既往20年中，GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）在降糖和体重管理方面的试验结果令人大开眼界，研究发现2型糖尿病合并肥胖患者不仅体重减轻，糖化血红蛋白水平降低，而且其心血管结局也得到改善。
当肥胖者体重减轻时，有很多指标随着体重的减轻而改善，包括血压、血脂、血糖以及炎症水平的改善，这些因素的改善都可以减缓动脉粥样硬化的进程。因此，从心血管代谢的角度来看，体重减轻有助于改善心血管代谢指标，进而改善心血管结局。未来，还需要真正地了解肥胖如何影响某些特殊的心血管疾病，如射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）、心律失常（如心房颤动）、及与高血压和卒中相关的睡眠呼吸暂停，当然还有糖尿病和肥胖患者常见合并的非酒精性脂肪性肝病。
《国际循环》:肥胖和心血管疾病（ASCVD and HFpEF）的关系如何？病理生理学机制是什么？
李建平教授观点：肥胖/超重患者多种心血管风险因素共同促进心血管疾病的发生发展。
李建平教授：肥胖可导致血压、血糖、血脂异常，胰岛素抵抗增加以及炎症水平升高，而这些危险因素均是心血管疾病的驱动因子。例如导致血管内皮损伤，粘附分子表达增加，泡沫细胞生成，平滑肌增生，脂肪物质和胆固醇沉积在动脉腔内，形成斑块，可使管腔狭窄并阻碍血流，导致血栓形成。
此外，肥胖/超重增加HFpEF发病风险，一方面导致心血管风险因素负担增加，例如高血压、高血糖、高血脂，炎症反应增加；另一方面引起胸壁顺应性降低。同时，还可导致瘦素水平增高、肾素/醛固酮激活、BNP水平降低，血容量和炎症反应增加，心脏和肾纤维化，动脉僵硬度增加。最终，多方面的因素导致左心室僵硬度和充盈压增加，进而诱发HFpEF。
Pam R.Taub教授观点：肥胖/超重患者的内脏脂肪及炎症水平增加是诱发心血管疾病的重要因素。
Pam R.Taub教授：首先最重要的一点是明确肥胖与炎症相关。当研究中观察肥胖患者的脂肪组织时，其细胞内的炎症细胞因子水平升高，而炎症是动脉粥样硬化性心血管疾病的主要驱动因素。对于腹型肥胖患者而言其细胞内炎症水平升高更显著。此外，肥胖不仅与动脉粥样硬化性心血管疾病有关，还与其他慢性疾病有关，如癌症。
《国际循环》:目前，已有大量研究表明GLP-1RAs在减重方面的效果，请谈谈其减重的机制和疗效如何？通过减重如何获得心血管获益？维持减重多少程度可获得更好的心血管获益？是否减重越多获益越多？
李建平教授观点：GLP-1RA多途径作用实现体重管理及心血管代谢获益。
李建平教授：GLP-1RA目前被证实具有多种心血管代谢获益。目前欧美均批准了GLP-1RA司美格鲁肽2.4 mg作为生活干预（低热量饮食和增加运动）的辅助手段，用于至少合并一种体重相关疾病（如高血压、2型糖尿病或高胆固醇血症）的肥胖/超重患者的慢性体重管理。目前司美格鲁肽2.4mg在中国尚未获批上市。STEP系列研究（司美格鲁肽2.4 mg在肥胖人群中的临床效果试验）结果显示司美格鲁肽2.4 mg每周一次皮下注射显著降低体重最高达到18.2%（较基线体重变化），体重减低≥10%的患者最高高达79%，相应的其他心血管代谢危险因素，如血压、血糖、血脂以及炎症指标（hs-CRP）也得到改善。
GLP-1RA心血管获益的机制：总体上来讲目前研究显示GLP-1RA可直接通过多种途径改善患者的动脉粥样硬化进程；其次，GLP-1RA可改善多种心血管风险因素如：高血糖、高血压、血脂异常以及炎症状态。
GLP-1RA减重的机制：GLP-1RA减少能量摄入，延缓胃排空，抑制食欲调节中枢下丘脑的和摄食相关的神经核团，增加饱腹感，减少饥饿感。
根据目前指南推荐：稳定维持体重减低≥10%可获得较好的心血管获益。
Pam R.Taub教授观点：遵医嘱实现最佳体重管理，个人盲目减重不可取。
Pam R.Taub教授：目前已有多项随机对照临床试验表明，GLP-1RAs具有减重效果，且机制复杂多样，包括减少胃排空，并在中枢神经系统水平控制食欲，改善胰岛素敏感性，降低胰高血糖素浓度。
维持减重多少程度可获得更好的心血管获益？这一问题非常复杂，因为很多人认为使用GLP-1Ras达到体重管理目标后就可停止用药，然而事实并非如此，要把肥胖视为一种慢性疾病，正如高血压、高血脂和2型糖尿病一样。例如患者服用他汀类药物，即使达到了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）治疗的靶目标时，也不推荐患者随意停药。同样，无论肥胖还是2型糖尿病患者，当使用GLP-1RAs并得到获益时（体重减轻或是HbA1c降低），都不应该随意停止药物的使用。但如果患者同时改善生活方式，通常可考虑减少剂量。在临床实践中，鼓励患者改善生活方式和药物治疗同时进行，二者可协同增效。很多时候，当患者可维持良好的生活方式时，可以较大程度的减少药物使用，但很难完全停止药物治疗。
关于减重越多是否获益越多，应存在一个最佳值，即某一程度的体重减轻可使特定个体产生最大心血管代谢获益。或许对一部分人而言，体重减少15%~20%可使他们的血压和HbA1c降至最佳范围。然而，不同个体最佳值不同。令人担忧的是，一部患者可能进行极端的体重管理——过度减重，为了美容效果减重而非心血管代谢获益。作为临床医生，我们对患者要做的一件事就是引导他们制定最佳体重管理目标，以获得最佳心血管代谢获益。
《国际循环》:根据临床实践，跟我们分享一下您使用GLP-1RAs的经验？如何更好给予患者使用GLP-1RAs达到心血管代谢获益？
李建平教授观点：GLP-1RA助力心血管疾病多因素综合管理
李建平教授：作为一名心血管医生，接触的大部分患者已患有心血管疾病，需要进行二级预防，也包括未诊断为心血管疾病但具有心血管高风险因素的患者，需要进行一级预防。因而应该针对肥胖/超重在内的心血管危险因素综合管理。多项临床研究证实GLP-1RA对于心血管高危的2型糖尿病患者的心血管疾病的一级预防及二级预防均有较好的效果。此外，目前也有研究证实GLP-1RA的在体重管理方面的效果。因此，应该对于有相应适应症的患者起始此类药物。
Pam R.Taub教授观点：GLP-1RA多效性实现多重获益
Pam R.Taub教授：在临床实践中，我使用GLP-1RAs已十余年。最初，FDA批准的GLP-1RAs适用对象是2型糖尿病患者，因此一开始是在这部分患者中应用以改善其心血管结局。目前研究证据表明，这些药物也可有助于体重管理。作为一名心脏病专家，在临床实践中遇到的大部分患者都合并糖尿病。除降糖获益外，GLP-1RA还可减重、改善血压和改善血脂。所以，临床实践中，可利用GLP-1RAs的多效性作用实现多重获益。
此外，很多医生可能忽略了减重对心律失常（如心房颤动）的影响。当患者实现良好的体重管理时，往往心律失常也可得到改善。
当然，此类药物也有一定的不良反应，例如恶心，便秘和腹泻等，所以推荐GLP-1RAs的使用方法从低剂量开始缓慢滴定，而且缓慢减重，长期维持更容易被患者接受。
《国际循环》:未来还有哪些减重及心血管代谢领域的研究值得我们关注？
李建平教授观点：SELECT研究结果值得期待。
李建平教授：关于司美格鲁肽2.4mg的心血管结局研究——SELECT研究值得期待，这是一项双盲、平行组，安慰剂对照优效性研究，入选患者为超重或肥胖患者（BMI≥27 kg/m2），年龄≥45岁，确诊为心血管疾病，且无糖尿病病史的患者。旨在证实与安慰剂相比，司美格鲁肽2.4 mg OW降低心血管疾病合并超重或肥胖受试者的主要不良心血管事件发生风险。非常期待此研究结果。
Pam R.Taub教授观点：期待GLP-1RA心血管代谢领域研究进展
Pam R.Taub教授：有一些非常有趣的研究正在进行中，如GLP-1RAs对非酒精性脂肪肝的影响研究，这种疾病目前尚无治疗方法。很多患有非酒精性脂肪性肝病的人发展为肝硬化，但是研究发现这些患者首要死亡原因实际不是肝衰竭，而是心血管疾病。另外，有的学者认为阿兹海默病被认为是由大脑中的胰岛素抵抗状态引起，甚至有一个存在争议说法——阿尔茨海默病是一种3型糖尿病。因此，关于GLP-1RAs是否可防止轻度认知衰退发展为阿兹海默病的研究结果也十分令人期待。
总结
肥胖现在已成为全球关注的公共卫生问题，肥胖和多种心血管代谢危险因素紧密相关。因而目前寻求有效的体重管理方式是临床专家共同关注的科学方向。临床医师需要认识到目前肥胖合并心血管疾病患者诊疗的需求及所面临的挑战，从而多维度衡量选取最佳的体重管理方式实现肥胖合并心血管疾病患者的心血管代谢获益。
备注：文中司美格鲁肽2.4mg并未在中国获批上市。司美格鲁肽在中国尚未获批减重适应症，临床使用请参考药品说明书。
专家简介
李建平教授
北京大学第一医院
北京大学第一医院副院长、心血管疾病研究所所长、高血压精准诊疗中心主任。主任医师、二级教授、博士研究生导师，北京大学分子心血管学教育部重点实验室副主任、国家卫生健康委员会心血管分子生物学与调节肽重点实验室副主任、北京大学医学部心血管内科学系副主任，北京大学医学部血管健康研究中心副主任；中国医疗保健国际交流促进会心血管健康医学分会主任委员、中华医学会心血管病学分会第十一届委员会委员、精准心血管病学学组副组长；中国医师协会心血管内科医师分会常务委员、高血压学组组长、北京医学会心血管病学分会常委、心血管代谢学组组长、北京医师协会心内科专科医师分会副会长等。
牵头国家十四五重点研发项目《中国高胆固醇血症的筛查与干预新靶点研究》、主持多项国家自然科学基金、国家科技支撑计划子课题、首都卫生发展科研专项、北京市科技计划等；发表SCI文章153篇，中文文章115篇；获国家科学技术进步奖二等奖1项、教育部科学技术进步奖一等奖1项、华夏医学科技奖一等奖2项、中华医学科技奖二等奖1项等。
Pam R.Taub教授
美国加州大学圣地亚哥分校
她是Step家庭心脏健康和康复中心的创始人和主任，加州大学圣地亚哥分校心血管医学系的健康医学教授。研究方向评估行为、技术和药理学对心脏代谢疾病干预的影响。具有开展临床试验的丰富经验，并担任多项临床试验的首席研究员。目前正在进行的研究：限时进食（TRE）对代谢综合征和2型糖尿病患者线粒体功能的影响；评估每日禁食对改善心脏代谢指标和心血管危险因素分层的生物标志物的影响；可穿戴/移动设备改善心血管结局等。Taub教授发表100余篇出版物、书籍和摘要，并在顶级同行评审期刊(包括Cell Metabolism和Journal of American College of Cardiology)上撰写了大量高影响力的出版物。担任美国预防心脏病学会的研究员和董事会成员，美国心脏病学会心血管疾病预防部门委员会的研究员和成员，美国心脏协会临床心脏病学委员会（女性心脏病学委员会）委员。