编者按：北京时间10月28日晚6点半首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授在2021世界卒中大会（WSC）Late Breaking Trials环节以口头报告形式公布了CHANCE-2主要结果。同时，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表了CHANCE-2研究结果，这是王拥军教授团队继2013年发表CHANCE研究后在NEJM发表的第二项由研究者发起的临床试验（IIT）。

    CHANCE-2研究结果表明，对于轻型缺血性卒中和短暂性脑缺血发作且携带CYP2C19失活等位基因的患者，替格瑞洛联合阿司匹林预防卒中复发的疗效优于氯吡格雷联合阿司匹林，可相对降低23%的90天卒中复发风险。该结果对于亚洲人群卒中二级预防具有重要价值。

 

    患卒中或TIA的CYP2C19失活等位基因携带者应用替格瑞洛和氯吡格雷的比较

    背 景

 

    在急性轻型缺血性卒中或短暂性脑缺血发作 (TIA) 的患者中，初次事件发生后3个月内再次发生卒中的风险约为5%至10%。CHANCE研究和POINT研究已征明，氯吡格雷和阿司匹林的双重抗血小板治疗较单独使用阿司匹林能更有效地减少轻型卒中或TIA患者的复发事件。然而，氯吡格雷是一种前体药物，需要经过肝脏细胞色素P450酶(CYP450)的代谢才能转化为有活性的代谢产物。

    在PRINCE研究中，接受替格瑞洛联合阿司匹林治疗的轻型卒中或TIA患者的血小板反应性低于接受氯吡格雷联合阿司匹林治疗的患者，尤其是携带CYP2C19失活等位基因的患者。这一发现表明，携带CYP2C19失活等位基因的轻型卒中或TIA患者中，替格瑞洛联合阿司匹林可能较氯吡格雷联合阿司匹林卒中复发的风险更低。迄今尚未广泛比较替格瑞洛和氯吡格雷用于CYP2C19失活等位基因携带者的卒中二级预防。CHANCE-2旨在验证在患轻型缺血性卒中或TIA，并且携带CYP2C19失活等位基因的患者中，替格瑞洛联合阿司匹林治疗在降低复发风险方面优于氯吡格雷联合阿司匹林的假设。

 

    方法

 

    这是一项由研究者发起的，在中国202个研究中心开展的一项随机、双盲、安慰剂对照试验，本试验纳入发生轻型缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA），并且携带CYP2C19失活等位基因的患者。研究者在患者发病后24小时内以1:1的比例将其随机分组，一组接受替格瑞洛（第1日180 mg，第2~90日每日两次，每次90 mg）和氯吡格雷安慰剂治疗，另一组接受氯吡格雷（第1日300 mg，第2~90日每日一次，每次75 mg）和替格瑞洛安慰剂治疗；两组均接受21日阿司匹林治疗。主要疗效结局是新发卒中，主要安全性结局是重度或中度出血，两项均评估90日内的事件。90日后，根据当地研究者的判断，根据护理标准对患者进行治疗，额外随访9个月，继续收集尚未分析的结局和安全性事件数据。

 

    床旁基因分型

 

    在获得患者知情同意后立即使用GMEX床旁基因分型系统，对三种单核苷酸多态性（SNP）进行快速基因分型— CYP2C19*2 (681G→A， rs4244285)， CYP2C19*3 (636G→A， rs4986893)， 和CYP2C19*17 (?806C→T， rs12248560)。对比GMEX?系统基因快检和传统实验室检测2种基因检测方法，并且用Sanger测序作为验证，发现无论是对于CYP2C19*2、CYP2C19*3，还是CYP2C19*17哪种基因型，以上3种检测方法的一致性均达到了100%。至少有两个*2或*3等位基因（*2/*2、*2/*3或*3/*3）的患者被归类为“代谢不良者”，而有一个*2或*3等位基因（*1/*2或*1/*3）的患者被归类为“中间代谢者”。只有至少有一个功能缺失等位基因（*2或*3）的患者被归类为功能丧失携带者并被纳入试验。

 

    结 果

 

    2019年9月23日至2021年3月22日期间，共有11 255名缺血性卒中或TIA患者在202个临床中心接受基因分型筛查；共纳入6412名患者(57.0%)，其中3205名随机分配至替格瑞洛-阿司匹林组，3207名随机分配至氯吡格雷-阿司匹林组。所有患者均完成了90天的随访（图1）。两个治疗组的基线患者特征相似（表1）。患者的中位年龄为64.8岁，33.8%为女性。大多数患者(80.4%)出现缺血性卒中，19.6%出现TIA。从症状出现到随机化的中位时间为14小时。床旁基因分型的平均时间为80.3分钟。

 

图1

 

表1 患者基线特征

 

    替格瑞洛-阿司匹林组有191名(6.0%)患者，氯吡格雷-阿司匹林组243名(7.6%)患者发生了主要结局事件，即90天内新的缺血性或出血性卒中（HR=0.77；95% CI：0.64~0.94；P=0.008）（图2和表2）。

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    表2 疗效终点和安全性终点

 

    关于次要终点，替格瑞洛-阿司匹林组156名患者(4.9%)和氯吡格雷-阿司匹林组205名患者(6.4%)发生30天内新发卒中（HR=0.75；95% CI：0.61~0.93）（表2）。替格瑞洛-阿司匹林组229名患者(7.2%)和氯吡格雷-阿司匹林组293名患者(9.2%)发生血管事件（HR=0.77；95%CI：0.65~0.92）。替格瑞洛-阿司匹林组189名患者(5.9%)和氯吡格雷-阿司匹林组238名患者(7.4%)发生缺血性卒中。主要终点的亚组分析结果如图3所示。

 

图3 预先指定亚组中卒中风险比

    在安全性终点（GUSTO定义的中重度出血）方面，替格瑞洛-阿司匹林组与氯吡格雷-阿司匹林组未见显著性差异（HR=0.82，95%CI：0.34~1.98）。（表2）

 

    讨 论

 

    在这项随机、双盲、安慰剂对照试验中，几乎完全为汉族人群。患有轻型缺血性卒中和TIA且携带CYP2C19失活等位基因的患者，应用替格瑞洛后的90日卒中风险略低于应用氯吡格雷。总体而言，替格瑞洛-阿司匹林治疗的不良事件和总出血事件发生率更高，主要是由于轻度出血，但中度或重度出血的发生率并未增加。替格瑞洛组呼吸困难和心律失常更为常见。

    氯吡格雷是一种前体药物，需要肝脏转化为有活性的代谢产物，这一过程可能受CYP2C19遗传多态性的影响。因此，在CYP2C19失活等位基因的携带者中使用氯吡格雷是一个值得关注的问题。对于患有急性冠状动脉综合征或正在接受经皮冠状动脉介入治疗的患者，在PHARMCLO研究中，使用P2Y12抑制剂的基因型指导策略减少了主要的不良心血管事件，但在POPular Genetics和TAILOR-PCI研究却并非如此。

    与氯吡格雷-阿司匹林相比，CHANCE-2可能支持使用替格瑞洛-阿司匹林，以降低携带CYP2C19失活等位基因的轻型缺血性卒中或高危TIA患者的卒中复发风险，但替格瑞洛也有更多的出血事件。除了无法直接将卒中试验与涉及抗血小板药物的心血管试验进行比较外，目前的CHANCE-2试验和先前报道的心血管试验在冠状动脉疾病和缺血性卒中的机制、药物方面也存在差异，以及其他试验纳入了被归类为“广泛代谢者”的患者。

    研究中代表卒中累积风险的曲线大约在第一周或稍晚时出现分歧，随后类似，这表明替格瑞洛在CYP2C19失活等位基因携带者中优于氯吡格雷的任何益处主要发生在卒中后不久。替格瑞洛-阿司匹林组的总不良事件和导致试验治疗终止的事件发生率较高，特别是由于轻度出血、呼吸困难或心律失常，与之前的试验相似。在东亚人群中，卒中复发的负担和CYP2C19失活等位基因的患病率很高。然而，药物基因组学指导抗血小板治疗选择的临床实用性受到CYP2C19快速基因分型技术的限制，基因型指导策略的成本效益还需要进一步研究。

    此外CHANCE-2结果不能推广到非汉族患者，因为汉族患者占入组患者的98.0%。这一人群的颅内动脉狭窄发生率也高于非亚洲人群，替格瑞洛和氯吡格雷对失活等位基因的非汉族患者可能有不同的影响。该试验的局限性在于排除了构成卒中和TIA患者重要亚群的患者，例如心源性卒中、中度或重度卒中（NIHSS评分>3）、卒中后延迟就诊的患者，以及接受溶栓或血栓切除术的患者。

    小 结

    在患轻型缺血性卒中或TIA，并且携带CYP2C19失活等位基因的中国患者中，应用替格瑞洛后的90日卒中风险略低于应用氯吡格雷。两组的重度或中度出血风险无差异，但替格瑞洛组的出血事件总数超过氯吡格雷组。CHANCE-2研究结果的发布，标志着我国在脑血管病精准医学研究领域走在了世界前列。