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EHJ研究速递丨Inclisiran显著降低MACE风险25%——Ⅲ期试验探索性终点汇总分析

作者:国际循环网   日期:2022/11/30 16:46:26

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Inclisiran是全球首个用于心血管领域的小干扰RNA药物,三项全球Ⅲ期临床试验(ORION-9、ORION-10、ORION-11)结果证实,inclisiran每年仅需皮下注射两针,即可显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平[1-3]。然而,应用inclisiran降低LDL-C是否可转化为降低心血管事件风险的临床获益呢?在心血管结局研究(CVOT)揭晓最终答案之前,我们或可从近日最新发表的一项探索性分析中窥见端倪。这项对ORION Ⅲ期研究个体受试者数据的汇总分析于11月4日在线发表于《欧洲心脏杂志》(Eur Heart J),探索性终点分析显示inclisiran可显著降低主要心血管不良事件(MACE)风险25%[4]。本刊特邀西安交通大学第一附属医院袁祖贻教授进行解读与点评。

Inclisiran是全球首个用于心血管领域的小干扰RNA药物,三项全球Ⅲ期临床试验(ORION-9、ORION-10、ORION-11)结果证实,inclisiran每年仅需皮下注射两针,即可显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平[1-3]。然而,应用inclisiran降低LDL-C是否可转化为降低心血管事件风险的临床获益呢?在心血管结局研究(CVOT)揭晓最终答案之前,我们或可从近日最新发表的一项探索性分析中窥见端倪。这项对ORION Ⅲ期研究个体受试者数据的汇总分析于11月4日在线发表于《欧洲心脏杂志》(Eur Heart J),探索性终点分析显示inclisiran可显著降低主要心血管不良事件(MACE)风险25%[4]。本刊特邀西安交通大学第一附属医院袁祖贻教授进行解读与点评。
 
 
 
一、研究方法:汇总3项ORION Ⅲ期研究个体数据,以MACE为预先设定的探索性终点
 
本研究基于ORION-9、ORION-10和ORION-11三项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验,受试者包括杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)、动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或ASCVD等危(定义为2型糖尿病、家族性高胆固醇血症、或Framingham心血管风险评分≥20%)患者,均已接受最大耐受剂量他汀治疗。受试者按1:1比例随机接受284 mg inclisiran或安慰剂治疗,在第1天、第90天以及此后每6个月给药一次,持续18个月。
 
 
MACE作为预先设定的探索性终点分析,包括非判定的心血管死亡、心搏骤停、非致死性心梗、或致死性和非致死性卒中,根据国际医学用语词典(MedDRA)评估。
 
二、研究结果:inclisiran显著降低LDL-C水平,并显著降低MACE风险25%
 
01
基线特征
 
三项研究根据意向性治疗(ITT)分析,共纳入3660例患者,其中inclisiran组1833例,安慰剂组1827例。平均年龄64岁,32.5%为女性,约85%为ASCVD患者。在ASCVD患者中,89.5%(n=2782)既往或现患冠心病,16.4%(n=511)有脑血管病,10.5%(n=325)有外周动脉疾病,37.4%(n=1162)有糖尿病。基线时,94.0%(n=3441)的患者接受降脂治疗,其中91.8%(n=3361)接受他汀治疗,73.8%接受的是高强度他汀治疗;平均LDL-C水平为2.88 mmol/L。
 
02
降脂疗效分析:
 
inclisiran显著降低LDL-C水平超50%
 
经安慰剂校正后,第90天时inclisiran较基线LDL-C相对降幅为50.6%(95%CI:-52.3~-49.0;P<0.0001),绝对降幅为1.37 mmol/L(95%CI:-1.42~-1.33;P<0.0001)。同时,inclisiran治疗的LDL-C降幅在整个研究期间维持稳定。经安慰剂校正后,第540天时inclisiran较基线LDL-C相对降幅为51.4%(95%CI:-53.4~-49.4;P<0.0001),绝对降幅为1.38 mmol/L(95%CI:-1.44~-1.33;P<0.0001),如图1所示。
 
图1. 第90天(A)和第540天(B)inclisiran组较基线的LDL-C相对降幅和绝对降幅
 
03
探索性分析:
 
inclisiran显著降低MACE风险可达25%
 
对18个月内总计3655例患者进行安全性人群分析,共303例患者经历了MACE(inclisiran组131例,对照组172例)。其中,致死性和非致死性心梗为74例(inclisiran组33例,对照组41例),致死性和非致死性卒中为28例(inclisiran组13例,对照组15例)。
 
第540天时,Kaplan-Meier法估计的两组MACE发生率分别为7.4%(inclisiran) vs. 9.5%(对照组),致死性和非致死性心梗发生率为1.9%(inclisiran)vs. 2.3%(对照组),致死性和非致死性卒中发生率为0.7%(inclisiran)vs. 0.9%(对照组)。Cox回归分析显示,inclisiran组MACE风险显著降低25%(HR 0.75,95%CI:0.60~0.94;P=0.013);致死性和非致死性心梗(HR 0.81,95%CI:0.51~1.29)以及致死性和非致死性卒中(HR 0.80,95%CI:0.39~1.67)也有减少的趋势(图2)。
 
图2. Kaplan-Meier曲线的累积事件发生率(安全性分析)
A:MACE;B:致死性和非致死性心梗;C:致死性和非致死性卒中
 
此外,心血管事件各终点风险的OR值也得出了与Kaplan-Meier时间-事件分析相一致的结果,分别为MACE(OR 0.74,95%CI:0.58~0.94)、致死性和非致死性心梗(OR 0.80,95%CI:0.50~1.27)、致死性和非致死性卒中(OR 0.86,95%CI:0.41~1.81)。
 
这项对ORION-9、ORION-10和ORION-11研究的汇总分析提示,inclisiran可能通过降低LDL-C为患者带来潜在的心血管风险获益,但鉴于研究中MACE仅作为探索性终点进行安全性分析,因此需要CVOT研究(ORION-4、VICTORION-2 PREVENT)进一步验证。
 
三、Inclisiran:全球首个小干扰RNA降脂药物,源自诺奖的独特作用机制
 
Inclisiran作为全球首个小干扰RNA降脂药物,其作用机制是基于生物体内天然的RNA干扰机制,并经过巧妙设计以确保其精准靶向作用于特定基因表达的调控。RNA干扰疗法源自诺奖,2006年美国科学家Andrew Fire和Craig Mello因发现RNA干扰现象而被授予诺贝尔生理学或医学奖[5]。RNA干扰作为生物体内实现基因精准调控的一种机制,其利用内源、外源或病毒来源的双链RNA作为模板,胞内现有的蛋白机制作为执行者,最终可特异性降解与模板相配对的mRNA。值得注意的是,RNA干扰仅发生于细胞质中,不影响原有DNA序列或其他基因表达,因此小干扰RNA药物并非基因药物[6,7]。
 
Inclisiran正是通过利用RNA干扰机制,从上游精准阻断肝脏PCSK9蛋白的合成,从而使肝细胞表面LDL受体表达增加,降低血液LDL-C水平[8-10]。
 
四、专家点评
 
众所周知,高胆固醇血症是心血管疾病的重要危险因素。目前公认血脂管理,尤其是LDL-C降低,是心血管获益的基础。既往降脂研究证实,LDL-C每降低1 mmol/L,心血管事件获益22%[11];最新研究发现,降脂治疗时间越长,LDL-C每降低1 mmol/L带来的心血管事件获益越大[12]。因此,未来血脂管理在追求更低LDL-C目标的同时,也应重视更长更稳的血脂达标(Lower for Longer)。
 
目前,降脂治疗已逐步迈入精准靶向的小核酸时代。小干扰RNA作为一类源自于诺贝尔奖的药物,正成为心血管领域一颗冉冉升起的新星。Inclisiran作为全球首个小干扰RNA降脂药物,既往Ⅲ期临床研究已证实其一年两针,即可实现强效、长久、平稳的LDL-C降低,降幅达50%以上,同时安全耐受性良好[1-3]。2022 AHA年会上新发布的ORION-3研究,作为其首项前瞻性长期临床研究,进一步证实了inclisiran长达4年的长期疗效和安全性[13]。
 
然而,降低LDL-C的最终目的是为了降低心血管事件风险。目前,关于inclisiran降低LDL-C的作用是否能真正转化为心血管获益成为临床关注的焦点。EHJ杂志新发表的这项汇总分析以MACE为探索性终点,结果表明inclisiran可显著降低MACE风险达25%。尽管尚不能下最后的结论,但该研究结果至少释放了积极信号,为我们预估该药的心血管获益增强信心。目前,inclisiran的两项心血管结局研究——ORION-4(NCT03705234)和VICTORION-2 PREVENT(NCT05030428,中国参与)正在进行中,让我们共同期待!
 
参考文献
 
1. Ray KK, Wright RS, Kallend D, et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1507-1519.
 
2. Raal FJ, Kallend D, Ray KK, et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1520-1530.
 
3. Wright RS, Ray KK, Raal FJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2021; 77(9): 1182-1193.
 
4. Ray KK, Raal FJ, Kallend DG, et al. Eur Heart J. 2022 Nov 4; ehac594.
 
5. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2006. https//www.nobelprize.org/prizes/medicine/2006/summary/.
 
6. Lu D, Thum T. Nat Rev Cardiol. 2019; 16(11): 661-674.
 
7. Crooke ST, Witztum JL, Bennett CF, et al. Cell Metab. 2018; 27(4): 714-739.
 
8. Khvorova A. N Engl J Med. 2017; 376(1): 4-7.
 
9. Lancellotti P, Oury C. N Engl J Med. 2017; 376(18): e38.
 
10. Do RQ, Vogel RA, Schwartz GG. Curr Cardiol Rep. 2013; 15(3): 345.
 
11. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Eur Heart J. 2017; 38(32): 2459-2472.
 
12. Wang N, Woodward M, Huffman MD, et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2022; 15(6): e008552.
 
13. Kausik K Ray, et al. Efficacy and Safety of Twice-Yearly Subcutaneous Inclisiran in Patients With High Cardiovascular Risk and Elevated Low-Density Lipoprotein Cholesterol up to 4 Years-The ORION-3 Trial. Presented at AHA 2022 meeting.
 
专家简介
 
 
袁祖贻 教授
 
西安交通大学第一附属医院
 
教授,主任医师,博士生导师,心血管病学博士,日本京都大学博士后。国家杰出青年基金获得者。现任西安交通大学第一附属医院心血管病医院院长。
 
主要学术任职:中华医学会心血管病学分会常委兼动脉粥样硬化与冠心病学组组长,中国医师协会心血管内科医师分会副会长兼指南与共识工作组组长,中国老年医学会心血管病分会副主任委员,国际动脉粥样学会(IAS)中国分会副主席,陕西省医学会心血管病分会主任委员,中国胸痛中心联盟副主席/陕西省胸痛中心联盟主席,陕西省心血管专科医师联盟主席。《中国动脉粥样硬化杂志》《中国分子心脏病学杂志》《中国介入心脏病学杂志》副主编。
 
主要从事动脉粥样硬化发生与发展机制研究、以及冠心病发病的基础与临床研究,先后承担国家“973”项目、国科金重点与杰青项目、科技部重点研发项目、科技部重大慢病管理项目等,在国际顶级刊物包括Nature Medicine、Circulation、JACC、Cir Res、Euro Heart J、AJRCC等发表论文200余篇,获卫生部有突出贡献专家称号,享受国务院政府津贴。
 
MCC号INC22112068有效期2023-11-23,资料过期,视同作废。

版面编辑:张雪  责任编辑:刘超颖



Inclisiran

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